Первичные физиологические антикоагулянты

Регулирования процесса свертывания крови осуществляют так называемые первичные физиологические антикоагулянты, которые связывают и инактивируют энзимы коагуляционного каскада. Физиологические антикоагулянты позволяют локализовать свертывание в месте повреждения сосудистой стенки и предупредить превращение процесса в системный.

Наиболее значимыми физиологическими антикоагулянтами являются антитромбин (III) и система протеина С.

                     АНТИТРОМБИН

В присутствии гепарина антитромбин (АТ) становится быстрым ингибитором тромбина и других факторов свертывания крови. Наследственный и приобретенный дефицит АТ в крови приводит к развитию диссеминированного внутрисосудистого свертывания и в некоторых случаях острых тромбозов.

В нормальной плазме здоровых лиц активность ATIII составляет 80-120%.

Дефицит АТ ассоциируется с повышенным риском венозной тромбоэмболии и может быть обнаружен у 1-2% пациентов с венозной тромбоэмболией по сравнению с 0.02-0.2% в общей популяции.

Снижение концентрации АТ может быть генетически обусловленным (врожденный дефицит АТ, первичная тромбофилия), либо приобретенным.

В зависимости от уровня антигена АТ в плазме и его активности различают два типа врожденного дефицита АТ (с подтипами):

Тип I – количественный дефицит АТ вследствие нарушения его синтеза, либо нарушения его секреции из гепатоцитов, с параллельным  снижением активности антитромбина примерно на 50% от нормы.

Тип II характеризуется нормальным уровнем антитромбина со сниженной его активностью в плазме и подразделяется на три подгруппы IIа, IIb и IIc в зависимости от функциональной активности антитромбина и степени сродства АТ к гепарину.

Приобретенный дефицит АТ может быть обусловлен его сниженным синтезом в печени, интенсивным потреблением (например, при ДВС-синдроме, массивных тромбозах), ускоренным метаболизмом (при лечении гепарином (чаще нефракционированным гепарином (НФГ)), L-аспарагиназой, эстрогенными контрацептивными средствами) или потерей АТ при нефротическом синдроме и заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Во всех этих случаях отмечают параллельное снижение концентрации и активности АТ.

Антикоагулянтное действие гепарина определяется уровнем концентрации АТ в крови. При значимом снижении концентрации АТ для достижения антитромботического действия НФГ требуется введение больших доз нефракционированного гепарина, что может приводить к дальнейшему снижению уровня АТ и развитию гепаринорезистентности.
Определение активности АТ во время гепаринотерапии может стать причиной ошибочных выводов о наличии врожденного дефицита АТ.

Повышение концентрации АТ может наблюдаться при воспалительных и онкологических процессах, при дефиците витамина К или при лечении оральными антикоагулянтами (варфарином).

                               ПРОТЕИН С

Протеин С преобразуется тромбином в его активную форму (активированный протеин C, АПС), который со своим кофактором протеином S, инактивирует фактор Va и фактор VIIIa.

Резистентность к активированному протеину С приводит к его неспособности расщеплять факторы Va и / или VIIIa. Наиболее распространенной причиной резистентности к АПС является мутация фактора V Лейден (Leiden).

В нормальной плазме здоровых лиц активность протеина С  составляет  70 — 130%.

Причины снижения активности протеина С:

— наличие мутации ф.V (Лейден),

— повышенный уровень ф.VIII в плазме,

— ДВС-синдром в стадии потребления,

— серповидноклеточная анемия,

— заболевания печени,

— воспаление, сепсис, онкологические заболевания,

— прием антагонистов витамина К,

— гиперлипидемия, гипербилирубинемия и др.

Дефицит протеина С наследуется по аутосомно-доминантному типу и значительно увеличивает риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ), особенно при гомозиготной форме наследования.

Гомозиготная форма дефицита протеина C встречается редко и представлена фульминантной (молниеносной) пурпурой новорожденных (форма ДВС-синдрома, характеризующаяся обширным кожным кровоизлияние и некрозом кожи), который  является фатальными, если вовремя не применяется заместительная терапия протеином C.

Гетерозиготная форма дефицита протеина С наблюдается у 0,2-0,4% популяции, среди них в 5% случаев может также обнаруживаться мутация ф.V Leiden в гетерозиготной форме. Дефицит протеина С проявляется ранними тромбозами: инфарктом миокарда, тромбоэмболией легочной артерии, тромбозами глубоких и поверхностных вен нижних конечностей, рецидивирующими тромбозами различной локализации и др.  Кроме того, лечение тромбозов непрямыми антикоагулянтами (варфарином и др.) на фоне гетерозиготного дефицита протеина С может приводить к нарастанию клиники тромбозов или сопровождаться развитием острых некрозов кожных покровов различной локализации, так называемых “кумариновых некрозов”.

Приобретенный дефицит протеина С наблюдается при печеночной недостаточности, острых ДВС-синдромах, септических состояниях и утяжеляет течение основного заболевания и, в свою очередь, требует медикаментозной и трансфузионной коррекции.